Síndrome de Usher

Estudio clínico y genético en España.


Carmen Ayuso1, Blanca García-Sandoval2, Raimundo Gutierrez3 , Carlos Cenjor3.
1Servicio de Genética

2 Servcio de Oftalmología

3 Servicio de Otorrinolaringología (ORL) 
Fundación Jiménez Díaz,

Madrid.



CONCEPTO.

El síndrome de Usher es un grupo de enfermedades hereditarias (autosómicas recesivas) caracterizadas por sordera neurosensorial con o sin disfunción vestibular y retinosis pigmentaria.

CLASIFICACIÓN

Se puede dividir en 3 tipos diferentes atendiendo al carácter estable o progresivo de la sordera y a la existencia o no de disfunción vestibular. (tabla 1).

El S Usher tipo 1 es el mas grave con sordera profunda congénita respuestas vestibulares ausentes o muy disminuidas y retinosis pigmentaria (RP) de inicio prepuberal.

El Usher tipo 2 se caracteriza por una sordera congénita moderada a severa (pérdidas de entre –40 a –80 db más intensas para sonidos agudos) sin alteración vestibular y con inicio de la RP generalmente en la segunda década de la vida.

El S Usher 3 está marcado por unas progresivas pérdida auditiva y variable disfunción vestibular junto a RP de inicio también variable.

FRECUENCIA

La frecuencia de la enfermedad está probablemente infraestimada debido a que muchos casos, especialmente de S de Usher 2 no son adecuadamente diagnosticados clasificándose como retinosis pigmentaria no sindrómica, sobre todo cuando la hipoacusia no es muy grave. Se calcula que la enfermedad puede afectar al menos a 5 de cada 100.000 habitantes en Estados Unidos, observándose una frecuencia ligeramente mas baja en Escandinavia y en España.

El S Usher es responsable de entre un 3 y un 6% de los casos de niños con sordera, de entre un 8 y un 33% de los pacientes con RP y de aproximadamente el 50% de los casos de sordo-ceguera. Este último hecho lo convierte en una patología cuyo estudio y prevención reviste un gran interés.

En cuanto a la frecuencia relativa de los distintos tipos clínicos, hoy en día se conoce que aproximadamente una tercera parte de los casos corresponden al tipo 1 y dos tercios al S Usher Tipo 2. El tipo 3 es muy poco frecuente fuera de Finlandia.

CLASIFICACIÓN GENÉTICA

Junto a la variabilidad clínica existe también una gran heterogeneidad genética, por ello cada tipo clínico de S. Usher puede estar causado por mutaciones en diferentes genes. (Figura 1). De ellos aunque están localizados (“mapeados”) unos 10 diferentes, sólo están identificados 3: el gen de la Myosina 7ª, el gen de “harmonina”, ambos responsables de Usher tipo 1 y el gen “usherina” responsable de Usher tipo 2.

Todo ello dificulta tanto la investigación como el diagnóstico genético.

SINTOMAS ORL

Desde el punto de vista ORL los únicos datos se refieren a una afectación del oído interno, con hipoacusia, con o sin presencia de acúfenos, bilateral y simétrica. Esta pérdida auditiva según las circunstancias puede llegar a una cofosis completa (Usher tipo I).

En caso de Usher 3 la sordera tiene características progresivas y en el tipo 2 la severidad de la misma es menos importante.

El tipo de sordera es causado por una alteración coclear a nivel del órgano receptor de las células ciliadas y por ello se manifiesta en una audiometría con hipoacusia neurosensorial bilateral simétrica de gran intensidad en el tipo I lo cual asocia síntomas de ausencia de formación de lenguaje articulado efectivo, dato acompañante a este tipo de pacientes.

Si se realiza estudio vestibular se puede apreciar una discreta alteración de la respuesta nistagmográfica que no se manifiesta en la clínica, ello no se ha evidenciado en el Usher 2 pero si en el tipo 1 y en el 3.


SINTOMAS OFTALMOLÓGICOS

La retinosis pigmentaria que tienen los pacientes con S Usher no tiene ninguna característica especial, y por tanto los pacientes presentan inicialmente ceguera nocturna y mala adaptación a la oscuridad y se afecta el campo central periférico. Mas tardíamente pueden aparecer las complicaciones habituales que afectan a la visión central y también pueden aparecer cataratas.

En el fondo de ojo se ven las típicas espículas óseas, el estrechamiento vascular y la palidez del disco. Electroretinográficamente se ve una disfunción de los fotorreceptores que afecta predominantemente a los bastones.

El análisis de los diferentes parámetros clínicos ha demostrado que el S.Usher 1 es mucho más grave que el tipo2, no sólo en cuanto a la sordera que es mas profunda sino también por la precocidad con que se presentan los síntomas de RP y la rapidez con que progresan estos síntomas. (tabla 3)


LA INVESTIGACION GENETICA EN ESPAÑA.

En España se está estudiando el S. de Usher desde 1992, habiendo colaborado en las investigaciones con el grupo del Prof Kimberling de Omaha (Nebraska).

Además el laboratorio de Genetica de la Fe en Valencia estudia molecularmente los genes responsables.

Este trabajo ha permitido conocer la mutación responsable en bastantes de los casos.

Debido al gran tamaño que tiene el gen Myo7A, el estudio genético en el S Usher tipo1 se realiza mediante análisis indirecto, esto es estudiando a la familia completa: ambos padres, hermanos afectados y sanos.

Aún así, no siempre es posible establecer cual es la mutación cuasante de la enfermedad.

En el caso del S. Usher tipo 2 es mas factible el análisis directo, sólo del paciente, al menos de la mutación mas frecuente del gen de Usherina (2299delG). Esta mutación está presente en alrededor del 15 al 20% de los casos. Sin embargo siempre es preferible contar con ADN de toda la familia,

El estudio genético es por ahora parte de la investigación y todavía debido a su elevado coste, a su complejidad y a la escasez de centros dónde se realiza, no puede ni debe considerarse como una técnica de diagnóstico rutinaria, como un análisis de sangre mas.

Sin embargo el consejo genético es factible en la mayoría de los casos y éste puede proporcionar a las familias la información necesaria para planificar su familia.
PREVENCIÓN

La prevención de la aparición de la enfermedad consiste en la identificación precoz de las familias “en riesgo” y el consejo genético para evitar que nazcan nuevos pacientes con la enfermedad.

Sin embargo esto no es fácil.

Las familias “en riesgo” son aquéllas parejas que ya han tenido un hijo afectado.

En ambos tipos de S Usher, la identificación correcta de la enfermedad no se realiza hasta que no aparece la RP, y hasta ese momento la patología es diagnosticada como “sordera” a veces ni siquiera genética.

Para el momento en que se reconoce el problema, a veces la persona afectada ya ha tenido otros hermanos también afectados.

Además el tratamiento de la hipoacusia es tanto más exitoso cuanto antes se instaure.

Por todo ello es importante realizar un diagnóstico adecuado lo más precoz posible. Los programas de detección neonatal de sordera resultan actualmente una de las herramientas mas eficaces. Sin embargo y teniendo en cuenta que más del 30% de las sorderas de nacimiento son genéticas, no basta con identificar precozmente el problema conviene también averiguar su causa. Si se han descartado las causas de sordera no genética y la causa frecuente de sordera grave genética (mutación de la Conexina26), se debe sospechar que el niño tiene una forma infrecuente de sordera genética y se debe hacer un seguimiento del paciente. Si también se asocia disfunción vestibular, se debe realizar estudio y seguimiento oftalmológico, con ERG desde los 2 años.

TRATAMIENTO

Desgraciadamente hasta el momento la RP no tiene un tratamiento eficaz ni curativo ni siquiera paliativo para intentar detener el curso de la enfermedad. Cuando existan laternativas terapéuticas para la RP, el S Usher será de la misma manera tratado.

En cuanto a la sordera, como hemos mencionado tiene características neurosensoriales y por tanto no es posible aplicar ningún tratamiento médico o quirúrgico que permita que el oído del paciente oiga mediante su fisiología habitual, solo podemos aplicar medidas de ayuda auditiva con adaptación de audífonos (fundamentalmente en el tipo 2) aunque en los casos de sordera completa no es posible utilizar sus restos auditivos por insuficientes. En estos casos está indicada la colocación de un implante coclear, técnica que permite suplir el órgano receptor por un sistema electrónico capaz de enviar estímulos eléctricos a la vía auditiva tras el procesado del sonido por un mecanismo electrónico. Este estímulo electrónico hace que un sistema de electrodos implantados quirúrgicamente en el interior del oído interno emita descargas eléctricas directas sobre el nervio coclear, supliendo por tanto el órgano receptor de Corti.

Otro tipo de tratamiento que debemos considerar es la rehabilitación del lenguaje en estos pacientes tanto si se realiza o no el implante coclear.

Nuestra experiencia se refiere a dos casos de síndrome de Usher tipo 1 adultos, en los que se ha adaptado un implante coclear tras lo que se realiza una rehabilitación prolongada por parte de personal altamente especializado con la ayuda de la Fundación ONCE.





Tabla 1: Clasificación clínica del S. Usher



Tipo Sordera Severidad D.Vestibular Herencia Progresión

Usher1 Neurosens. Congenita +++ + AR Estable
Usher2 Neurosens Congenita ++ - AR Estable
Usher3 Neurosens Congenita ++ +/- AR Progresiva



Tabla 2: 
Clasificación genética del S. Usher Tipo Usher
Fenotipo
Localización
Gene

I
Sordera Congénita profunda

Respuenta vestibular ausente

RP diagnosticada prepuberal

USH1A-14q32

USH1B-11q13.5

USH1C-11p15.1

USH1D-10q21-22

USH1E-21q21

USH1F-10

MYO7A


II
Sordera Congénita moderada a severa

Respuesta vestibular normal

RP diagnostico en 2ª década




USH2A-1q41*

USH2B-3p

USH-5q*

USH2A




III
Sordera Progresiva

Función vestibular variable

RP inicio variable




USH3-3q21-25







Tabla 3: Gravedad de la retinosis pigmentaria: Comparación entre el S Usher tipo 1 y 2
TOTAL

USHER I USHER II

Nº casos
33
56

Ceguera Nocturna
9.2 ± 7.3 años
17.2 ± 8.7 años p<0.001

Constriccion Campo Visual
10.2 ± 6.6 años
20.2 ± 10.2 años p<0.001

Disminución

Agudeza Visual

16.9 ± 12.7 años



24.9 ± 14.9 años






Tabla 4: Sistemática del estudio genético en los Síndromes de Usher

Consulta Genética ®Análisis Molecular
Diagnóstico Tipo de Estudio Individuos necesarios para el estudio

S. Usher 1 Familiar (indirecto) Padres , hermanos y paciente
S. Usher 2 Familiar (indirecto) Padres , hermanos y paciente
Individual (directo) Paciente


Figura 1: Genes y localizaciones cromosómicas de los S. Usher descubiertas hasta el momento





Figura 2: Protocolo de Estudio en S. Usher






Bases de Datos Electrónicas



Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim Gene Clinics, http://www.geneclinics.com

Whitehead Institute of Biomedical Research, http://www-genome.wi.mit.edu

Genome Database, http://www.gdb.org









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