Enfermedad de Stargardt

Fundus Flavimaculatus y enfermedad de Stargardt


Dra. Rosa María Coco Martín,
oftalmóloga del Instituto de Oftalmobiología Aplicada (IOBA)
En 1909 Stargardt describió por primera vez una enfermedad aparentemente autosómica recesiva en 7 pacientes procedentes de 2 familias que presentaron pérdida visual en las 2 primeras décadas de la vida. Frecuentemente el fondo ocular era normal en un primer momento pero posteriormente evolucionaban hacia la atrofia macular asociada con manchas pequeñas amarillentas profundas alrededor. 50 años más tarde Rosehr examinó dos de los pacientes originales de Stargardt y encontró que mantenían buena función periférica. En 1965 Franceschetti describió un cuadro similar en que las manchas amarillentas se extendían hacia la retina periférica y al que denominó Fundus Flavimaculatus.

Actualmente fundus flavimaculatus (FF) y enfermedad de Stargardt son términos que se pueden usar para nombrar un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios de la retina ocasionados por mutaciones en un mismo gen, ABCA4, cuyo modo de herencia es autosómico recesivo. Hasta el 2% de la población tiene mutaciones en este gen lo que hace que sea la segunda enfermedad hereditaria de la retina más frecuente tras la retinitis pigmentosa. Muchos autores utilizan también estos términos unidos (Stargardt-FF) para describir diferentes estadíos de la misma enfermedad en pacientes que de forma precoz en su vida desarrollan un fondo oscuro o de color bronce causado por el excesivo deposito de lipofuscina en el EPR que típicamente impide la visualización de los detalles coroideos en el estudio angiográfico a lo que se conoce con el nombre de “silencio coroideo”. Este Silencio coroideo se considera casi patognomónico de la enfermedad, ya que tan sólo aparece también en las intoxicaciones por plata, pero no es obligado que aparezca, ya que se ha visto que puede estar ausente en algunas de las mutaciones más leves en ABCA4.
Histopatologia

Se ha observado que en estas enfermedades las células del EPR posteriores al ecuador están aumentadas de tamaño y tienen grandes concentraciones de una sustancia intensamente PAS-positiva que tiene propiedades ultraestructurales autofluorescentes e histoquímicas consistentes con una forma anormal de lipofucsina. También se ha visto que la cantidad de lipofucsina encontrada es mayor en ojos procedentes de pacientes de más avanzada edad, lo que reafirma el concepto de que los flecos y el silencio coroideo pueden no estar presentes en los primeros momentos de la vida.
Patofisiologia

En 1994, Binbach sugirió que una enzima de los segmentos externos de los fotorreceptores, la all-trans retinol dehydrogenasa, podía ser defectiva en estos pacientes. Sin embargo, no fue hasta 1997 cuando se identificó el gen responsable de esta enfermedad (ABCR), más concretamente el ATP-binding Cassette transporter gene, subfamilia A, miembro 4 (ABCA4). Este gen contiene 50 exones que codifican un RNAm de 8kb que a su vez codifica para una proteína del borde de la membrana del disco de los segmentos externos de los fotorreceptores. Para identificar la función de esta proteína se creó un ratón transgénico deficiente en ABCA4 observándose un aumento de all-trans retinal en los segmentos externos tras el fotoblanqueamiento que indicaba un déficit parcial de su aclaramiento. Estos ratones también mostraron un retraso en la adaptación a la oscuridad que ya había sido descrito en sujetos con enfermedad de Stargardt y que probablemente se debe a una acumulación transitoria de un complejo no covalente de opsina y all-trans retinal en los discos.

ABCA4 pertenece a una familia de transportadores ABC, proteínas transmembrana dependientes de energía que participan en transporte de substratos a través de membranas. El sustrato de ABCA4 fue identificado mediante un elegante análisis bioquímico que demostró que esta proteína actúa como una flipasa del N-retinilideno-fosfatidiletanolamina, que transloca esta sustancia desde el interior al exterior del disco.

Este complejo es normalmente hidrolizado fuera del disco para liberar all-trans retinal (un cromóforo derivado de la vitamina A que unido a la apoproteína opsina forma la rodopsina). Cuando hay un defecto en este transportador el complejo N-retinilideno-PE se acumulará en el interior del disco y será enviado a las células del EPR mediante fagocitosis. La acumulación de este complejo en las células del EPR lleva a la formación de un fluoróforo de lipofucsina, el N-retiniliidene-N-retiniletanolamina (A-2E) cuya acumulación es tóxica para esta célula. Secundariamente al fallo de ésta célula se produciría la muerte de los fotorreceptores.

Hasta la fecha se han descrito mutaciones en ABCR en cinco fenotipos distintos: retinitis pigmentosa, Distrofia de conos y bastones, Enfermedad de Stargardt, Fundus Flavimaculatus y Degeneración macular asociada a la edad.

Los últimos hallazgos sugieren la hipótesis de que mutaciones severas en ABCR se asocian con enfermedad de comienzo precoz con pérdida primaria de fotorreceptores seguida de defectos del EPR (RP y Distrofias de conos y bastones). En pacientes con mutaciones moderadas, los fotorreceptores funcionan al principio, sin embargo la falta de transporte de productos de desecho conduce a acumulación del mismo en el EPR y pérdida secuencial de fotorreceptores (Enfermedad de Stargardt y Fundus Flavimaculatus). Finalmente la asociación de ABCR a DMAE puede ser debida a la acumulación gradual de estos mismos productos de desecho con eventual pérdida de fotorreceptores. En este modelo, la severidad de la enfermedad está relacionada inversamente con la actividad de ABCR, por lo que el diagnóstico genético podría predecir la secuencia potencial que seguirá la enfermedad retiniana arrojando un pronóstico visual concreto para cada paciente.
Clínica

Típicamente los pacientes con Stargardt´s desarrollan cambios atróficos y unas peculiares manchas amarillentas (flecks) en las 2 primeras décadas de la vida. Estos flecks son variables en tamaño forma y distribución, y son ovales o con forma de cúpula al contrario que las drusas. Cuando se localizan en la periferia media de la retina a menudo presentan un patrón triradiado o reticular, también pueden ser como un zig-zag o tener forma de cola de pez. A medida que empiezan a desaparecer su color cambia de amarillo a gris y pueden aparecer más grandes y menos definidos. La angiografía fluoresceínica es importante a la hora de diferenciar estas lesiones de drusas, puesto que las drusas mostrarán un patrón hiperfluorescente que se corresponde de forma muy precisa con su forma y tamaño, mientras que los flecks del FF aparecen no fluorescentes o muestran un patrón irregular de fluorescencia.

Aunque como ya se ha dicho la mayoría de estos pacientes experimentan pérdida visual en las dos primeras décadas de la vida, éste es un grupo heterogéneo de enfermedades, y en algunos pacientes la enfermedad se hace sintomática en periodos medios de la vida o incluso más tarde. La pérdida de la visión central puede estar acompañada de síntomas así como de evidencias electrofisiológicas de una disfunción de conos. Igualmente, algunos pacientes, particularmente aquellos que desarrollan flecos amarillentos extendiéndose en la periferia pueden desarrollar evidencia de disfunción de conos y de bastones o presentar cuadros de retinitis pigmentaria franca.

Actualmente se considera que el FF y el Stargardt´s son la misma enfermedad, representando el FF un estado más avanzado y extendido de almacenamiento de lipofucsina y de daño a nivel del EPR. En función de los hallazgos angiográficos y de la apariencia del fondo ocular en el momento de presentación los pacientes con FF o Stargardt´s se subdividen en 4 grupos:
Fondo ocular color bronce y silencio coroideo.

Es el estadío más precoz de la Enfermedad de Stargardt y el fundus flavimaculatus. El fondo de ojo es prácticamente normal excepto por el excesivo pigmento en el EPR que produce el color bronce y que oscurece los detalles de fondo en la coroides.
Maculopatía atrófica con o sin flecks amarillentos.

Es lo que clásicamente se ha llamado Enfermedad de Stargardt. Inicialmente la pérdida de EPR puede ser tan mínima que en algunos pacientes sólo se pone de manifiesto al hacer la angiografía. También la aparición de fondo color bronce y silencio coroideo puede no ser evidente en la primera década de la vida. Sin embargo, más tarde aparecen las lesiones amarillentas y el almacenamiento de lipofuscina se hace evidente. El grado y el patrón de la zona de atrofia en el área macular varían y no siempre se correlaciona con el grado de pérdida visual. Es muy común que aparezca un patrón en ojo de buey u oval y en estos casos los pacientes se suelen quejar de un escotoma anular, que en algunos casos les permite conservar agudezas visuales de unidad hasta la edad de 40 años. Estas áreas de atrofia macular son siempre más evidentes angiográficamente que en la biomicroscopía de polo posterior. Si el número de lesiones amarillentas y el área de atrofia son extensos el silencio coroideo puede no ser evidente en el polo posterior, pero suele estar preservado en el área peripapilar.

Estos pacientes pueden desarrollar en ocasiones cambios excéntricos a nivel del EPR que incluyen hipertrofia, hiperplasia, metaplasia fibrosa y atrofia. Ocasionalmente también pueden desarrollar membranas neovasculares subretinianas y lesiones disciformes en la mácula.

El test de visión de colores normalmente muestra una discromatopsia rojo-verde leve. Muchos pacientes muestran un alargamiento de la adaptación a la oscuridad. Los hallazgos electrorretinográficos generalmente son normales o discretamente alterados. El electrooculograma puede ser discretamente anormal en algunos casos. Algunos pacientes desarrollan fotofobia y evidencia electroretinográfica de distrofia de conos.
Maculopatía atrófica con signos y síntomas tardíos de retinitis pigmentosa.

Estos son similares a los del grupo dos pero en edades más tardías de la vida aparecen signos y síntomas de retinitis pigmentosa incluyendo nictalopia, pérdida difusa de pigmento del EPR, estrechamiento de los vasos retinianos y anormalidades del ERG fotópico y escotópico. Actualmente se considera que estos pacientes padecen realmente una Distrofia de conos y bastones producida por mutaciones severas en ABCA4.
Flecks amarillentos no asociados a atrofia macular.

Es el cuadro clínico descrito por Franceschetti, el Fundus Flavimaculatus. Estos pacientes pueden tener lesiones amarillentas centrales y paracentrales asociados con mínima evidencia angiográfica o fundoscópica de atrofia del EPR entre estas lesiones. Suele haber silencio coroideo. La agudeza visual puede ser normal si el centro de la fóvea no está afectado por una de estas lesiones, aunque muchos pacientes tienen un gran fleco en la foveola y agudeza visual disminuida. En ausencia de información del resto de la familia y en ojos con no muy clara evidencia de silencio coroideo puede ser muy difícil diferenciarlos de una distrofia en patrón simulando FF. El diagnóstico genético que ya es posible puede ayudar.
Pronostico

Los hallazgos fundoscópicos y la pérdida visual generalmente son simétricos en ambos ojos, aunque ocasionalmente uno de los dos ojos puede estar más afectado. También se sabe que generalmente los miembros de una misma familia suelen evolucionar igual en cuanto al comienzo desarrollo y gravedad de la pérdida visual, aunque existen excepciones, ya que puede haber heterogeneidad genética en una misma familia. En cuanto al pronóstico visual, en un estudio observacional hecho en 95 pacientes con FF o Stargardt´s se ha visto que a los 19 años las probabilidades de mantener una agudeza visual > 20/40 (0,5) en al menos un ojo son del 52%, del 32% a los 29 años y del 22% a los 39 años. Una vez que la AV ha alcanzado este nivel de 20/40, tiende a disminuir rápidamente y se estabilizará en 20/200 (0,1).

La edad de comienzo de la pérdida visual y la gravedad de pérdida visual son generalmente mayores en pacientes con lesiones amarillentas muy extendidas en el fondo ocular (fundus flavimaculatus). Las posibilidades de encontrar cambios en el ERG y el EOG son mayores también en pacientes con FF y signos y síntomas de Distrofia de Conos y Bastones. Por ello, los estudios electrofisiológicos van a tener también un importante valor pronóstico, sobre todo en pacientes jóvenes en los que las lesiones amarillentas son todavía mínimas. También los estudios de diagnóstico genético nos darán el pronóstico como se vio previamente. Por último, estos pacientes presentan también de forma más frecuente lesiones secundarias a traumatismos oculares, y así se han descrito la aparición de edema de Berlin sostenido o de cambios degenerativos extensos del EPR con fibrosis subretiniana.
Otras consideraciones

Existe la posibilidad de hacer diagnóstico genético enviando el DNA extraído a una empresa en Estonia llamada Asper Biotech que analiza hasta 430 mutaciones diferentes de ABCA4, y que diagnostica de forma exacta hasta un 95% de pacientes afectos de esta enfermedad.

La realización de técnicas de rehabilitación visual y el uso de ayudas visuales en este grupo de pacientes suelen ser un éxito, por lo que hay que recomendarlo siempre. Es especialmente importante recomendar la utilización de filtros Corning, ya que además de mejorar la adaptación a la oscuridad de estos pacientes, podrían disminuir la acumulación de material anómalo a nivel del EPR, retrasando el daño que éste ocasiona. También hay que recomendar evitar traumatismos oculares directos en el globo ocular como anteriormente se ha explicado.

Por último, la toma de ?-carotenos (Provitamina A) y Retinol (Vitamina A) teóricamente estaría contraindicada ya que el acúmulo de A-2E podría aumentar si aumenta la cantidad de uno de los sustratos que lo forman (los carotenoides) y ésto, como se comentó anteriormente, es la causa de la enfermedad al resultar tóxico para el EPR y por lo tanto para los fotorreceptores. Hay que recordar que la activación de la rodopsina por la luz resulta en una liberación de all-trans-retinaldeído que constituye el primer reactante en la biosíntesis de A-2E (el all-trans retinal que es un derivado de la Vitamina A). Paradójicamente, hay algunos trabajos que sugieren un posible efecto beneficioso de un derivado de la Vitamina A (la Isotretinoína, un medicamento usado en el tratamiento del acné grave cuyo nombre comercial es Roacután?) al bloquear la formación de A-2E. Parece que este fármaco disminuiría la acumulación de lipofucsina por microscopía electrónica en ratones transgénicos ABCR-/-. Así pues, se está trabajando en el uso de este medicamento como posibilidad terapéutica para estos pacientes. Este fármaco no debe tomarse en ningún caso si no es bajo control facultativo. Cuando se usa en el tratamiento del Acné nunca se prescribe de forma indefinida, y cuando se utiliza en tratamientos prolongados los dermatólogos hacen controles hepáticos y de los lípidos séricos (fundamentalmente los triglicéridos) cada 3 meses.
Distrofia Macular autosómica dominante Stargardt-Like

La distrofia macular Stargardt-like autosómica dominante es una de las distrofias maculares de comienzo precoz en que se ha identificado el gen causante (ELOVL4) en 6p, una región con numerosos genes implicados en otras distrofias retinianas (RP, Distrofia de conos y bastones, Amaurosis congénita de Leber, Drusas dominantes de comienzo precoz, Distrofia macular de North Carolina y Atrofia corioretiniana bifocal progresiva). ELOVL4 se expresa en cerebro, los testículos y la retina, y concretamente en esta última fue primariamente localizado en los segmentos internos de los fotorreceptores. El gen codifica para una proteína implicada en la elongación de los ácidos grasos de cadena larga. Zhang y colaboradores han hipotetizado que la similitud con el fenotipo de Stargardt´s recesivo puede ser consecuencia de una alteración de la actividad de ABCA4 en un ambiente anormal de los lípidos de la membrana plasmática, lo que conduciría a alteraciones bioquímicas similares en ambas enfermedades.

La asociación de distrofias maculares con mutaciones de genes que codifican proteínas que participan en el metabolismo de los ácidos grasos puede proporcionar nuevas perspectivas en la patogénesis de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (recordar la hipótesis de que la DMAE podría estar producida por aterosclerosis de los vasos coroideos que nutren la retina externa). Este modelo sugiere que algunos componentes grasos de la dieta que se han implicado como causantes de enfermedad coronaria, tales como ácidos grasos saturados, colesterol, y grasas trans-inssaturadas, también producirían DMAE. Mientras tanto los lípidos protectores tales como el cis-, mono- y las grasas monoinsaturadas, podrían ser preventivos también de DMAE.

El Stargardt´s dominante se caracteriza por una pérdida precoz de la visión, cambios atróficos en la mácula con o sin flecks, relativamente buena función visual, mínimos defectos en la visión de colores y ausencia de cambios significativos en el ERG. En ellos se hace especialmente importante hacer el diagnóstico diferencial con las Distrofias en Patrón y las Distrofias de Conos Dominantes.
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