Las mutaciones en el gen mitocondrial MTND4 producen la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), también llamada atrofia óptica de Leber. Aunque también descrita por Leber no tiene nada que ver con la Amarurosis Congénita de Leber (LCA)
Aunque ambas las describió Leber, la LHON es una forma de ceguera mucho más benigna que la LCA que conlleva pérdida de la visión central, aguda o subaguda, con formación de escotoma central.
Sin embargo, la edad media de aparición es a los 27-34 años, y en ocasiones es reversible. La agudeza visual final puede ser de 20/50 hasta ninguna percepción de luz.
En el caso de la mutación 11778 sólo un 4% de los pacientes experimentan recuperación visual, al cabo de 3 años tras el inicio de la enfermedad.
El gen MTND4 se localiza en el ADN mitocondrial (ADNmt). Las mitocondrias tienen su propio genoma, independiente del nuclear, y también. contiene genes, aunque son sólo 37.
Del genoma del núcleo tenemos dos copias (materna y paterna) distribuidas en 23 pares de cromosomas. Pues bien, aunque el genoma de la mitocondria está constituido por un solo cromosoma, que es una molécula de ADN circular, existen muchas copias de éste en cada mitocondria, y en cada célula hay cientos de mitocondrias, las cuales las heredamos (junto con el ADNmt) de nuestra madre a través del óvulo.
Por ello, las enfermedades mitocondriales se transmiten vía materna; es decir, las padecen hombres y mujeres pero sólo estas últimas las transmiten. Pueden existir en una persona dos genomas distintos, uno con la mutación y otro sin ella (heteroplasmia), o bien todas las copias del ADN en cada mitocondria ser iguales (homoplasmia).
En una familia puede haber dos hermanos varones con la mutación y uno de ellos padecerla y el otro no. El hecho de que un hermano padezca LHON y el otro no me lleva a pensar -aunque puedo equivocarme- que la madre es heteroplásmica, y que un hermano ha recibido una mayor proporción de ADNmt con la mutación que el otro.
Este reparto es bastante estocástico: el azar influye bastante a la hora de distribuir las mitocondrias que van a parar a cada óvulo.
Otros factores que podrían explicar la discrepancia entre hermanos son:
- a) el resto de los genes del genoma, para los cuales los hermanos pueden llevar distintos alelos.
Así, el 2º hermano podría ser portador de un gen que le proteja frente a la enfermedad, del cual el 1º carece.
- b) La distinta exposición a los factores ambientales (tabaco, alcohol, por ej.).
- c) Factores hormonales.
- d) La edad, etc.
El gen MTND4
El gen MTND4 codifica la subunidad 4 de una enzima de la mitocondria llamada NADH:ubiquinona oxidorreductasa, o más simplemente el complejo respiratorio I.
Este está formado por 41 proteínas distintas, de las cuales 7 están codificadas por el ADNmt y el resto por el genoma nuclear.
La mutación 11778 hace que el aminoácido nº 340 de la proteína, que es arginina, cambie a histidina (R340H). Este alelo es responsable de más del 50% de los casos de LHON entre las personas de raza blanca, y de más del 90% de los casos en Asia!
Puede aparecer en homoplasmia o heteroplasmia en las familias (estos conceptos son parecidos a los de homozigoto y heterozigoto en los genes nucleares).
No se sabe por qué, esta mutación afecta más a los varones que a las mujeres: en las familias en las que aparece aproximadamente un 80% de los afectados son hombres.
Se supone que al no funcionar correctamente el complejo I, la tasa respiratoria de la mitocondria se ve disminuida, se acumulan radicales libres de oxígeno (ROS) y las neuronas (ganglionares) del nervio óptico degeneran por stress oxidativo.
Otras mutaciones causantes de LHON se localizan en genes de los complejos III y IV de la mitocondria (en total, son 5).
Autor del texto: Dr. José Martín Nieto, Universidad de Alicante. España
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