Ensayos clínicos en patología degenerativa retiniana

Reunión del Comité Científico y Médico de Retina Internacional 2010 (Retina International Scientific and Medical Advisory Board meeting, S)


A. ENSAYOS PRECLÍNICOS/CLÍNICOS DE REPOSICIÓN GENÉTICA:

1. Amaurosis de leber....

2. TERAPIAS STARGEN, USHSTAT AND RETINOSTAT

Presentado por el Dr. Steven Bramer, Foundation Fighting Blindness, Owings Mills, MD EEUU

El Instituto de Investigación Nacional de Neurovision (National Neurovision Research Institute (NNRI)) de la Fundación para la Lucha contra la Ceguera (Foundation Fighting Blindness) en colaboración con Oxford Biomedica está desarrollando tratamientos para determinadas enfermedades retinianas degenerativas hereditarias. Oxford Biomedica está especializada en tratamientos con tera

terapia génica, usando específicamente un vector lentiviral de su propiedad (LentiVirus (LV)) para mantener una expresión génica de modo efectivo y prolongado. Ya se ha usado el lentivirus en otras enfermedades como en la enfermedad de Parkinson, con 2 años de utilización y sin problemas de seguridad y buena tolerancia.

El tratamiento de sustitución génica se va a realizar en 3 enfermedades retinianas degenerativas:

1) Enfermedad de Stargardt: El programa StarGen es un tratamiento génico con la finalidad de reemplazar el gen de la enfermedad de Stargardt ABCA4. Ha recibido la designación como medicamento por el Comité de Medicamento Huérfanos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA). Las propuestas preclínicas y clínicas han sido realizadas bajo las indicaciones de las autoridades francesas. Se está manufacturando el material clínico y realizando los estudios toxicológicos. El estudio se encuentra en la fase de preparación de los acuerdos para el ensayo clínico y la intención es iniciarlo a final del año 2010. Oxford Biomedica quiere incorporar en este año las guías de regulación marcadas por la FDA am ericana (http://www.oxfordbiomedica. co.uk/page.asp?pageid=31)

2) Formas húmedas de la Degeneración Macular Asociada a...

3. Tratamiento con RNAi en las formas Autosómicas Dominantes de Retinosis Pigmentaria (ADRP) presentado por el Dr. Paul Kenna, Trinity College, Dublin Irlanda

La terapia de las enfermedades con herencias recesivas, como la Amaurosis Congénita de Leber (ACL), son conceptualmente más sencillas que enfermedades de herencia dominante. En las patologías autosómicas recesivas es necesario proporcionar un gene funcionante y con ello se espera una mejora en la función visual. El tratamiento en enfermedades autosómicas dominantes (AD) es menos obvio. El paciente produce un 50% de gen normal pero la presencia del producto del gen mutante es el que plantea el problema. Las enfermedades AD tienden a ser mutaciones heterogéneas, es decir múltiples mutaciones diferentes en el mismo gen pueden originar un mismo fenotipo. Este problema tiene que solucionarse. El tratamiento de la mutación individual no será

factible ni desde el punto de vista financiero ni tampoco regulatorio.

Genable es una compañía de terapia génica fundada en la unidad de Genética Ocular del Trinity College de Dublín que se dedica, desde hace más de 20 años, a la investigación en la genética de la Retinosis Pigmentaria, especialmente de las formas AD. La estrategia terapéutica de Geneable intenta superar el problema que supone la heterogeneidad genética de las formas AD de la enfermedad ignorando las mutaciones individuales. Las dos copias del gen, en este caso de la Rodopsina, son sustituidas y reemplazadas, para conseguir función y evitar la supresión. Para evitar la supresión se utiliza RNA de interferencia (RNAi). Son fundamentales en este proceso dos tipos de moléculas de RNA pequeño (micro RNA –miRNA-, y el RNA de interferencia pequeño, -siRNA-). Estos RNAs pueden unirse a otros RNA e incrementar o disminuir su actividad, por ejemplo, evitando que un determinado RNA mensajero produzca una proteína. Geneable ha demostrado in vivo que su RNAi supresor, designado para distinguir una diferencia de 4 bases entre la rodopsina humana y la de ratón, es efectivo en suprimir una rodopsina transgénica humana expresada en un ratón nulo consiguiéndose evidencias histológicas y electrorretinográficas del knockdown. La inyección subretiniana del mismo supresor en ratones transgénicos portadores del transgen de la rodopsina humana con la mutación Pro347Ser además del alelo silvestre de la rodopsina de ratón indujo rescate tanto histológico como en la respuesta en el ERG mediante el silenciamiento del transgen mutante y manteniendo los niveles de expresión del alelo silvestre de la rodopsina de ratón, lo que es indicativo de que dicho tratamiento proporciona una mejora a nivel funcional.

La preparación de una rodopsina para sustituir es un gran reto. La rodopsina es una de las proteínas más expresadas en la retina y no es fácil llegar a unos niveles de expresión normales. Se conocen 1551 mutaciones de esta

proteína lo que plantea grandes problemas estratégicos. Se ha designado una rodopsina para reemplazar, conducida por un promotor de rodopsina modificado, que después de ser inyectado en un modelo de ratón Knockout para la rodopsina, consigue restablecer la estructura de los bastones y la señal ERG conducida por los bastones.

Los dos elementos de esta estrategia están desarrollados. Para un trabajo futuro, el Dr. Kenna y sus asociados explorarán el efecto de una construcción combinada, combinando sustitución y supresión, para resolver el fenotipo en el modelo en ratón de Retinosis Pigmentaria AD Pro347Ser.