Leber y Stargardt

Este es una mial que recibí.Primero presenta una opinión del remitente y luego las notas pertinentes a la Amaurosis congénita de Leber.  Espero les sea útil a todos los lectores. 



Hace ya un par de semanas apareció esta noticia en la FFB, pero
por falta de tiempo no os pude traducir; ahora ya ha salido publicada en
Retina España, así que os la anexo y comento alguna cosilla.

Lo más llamativo de este ensayo para tratar la Amaurosis
Congénita de Leber es que la solución buscada es de lo más "clásica",
mediante el aporte de la sustancia cuya carencia provoca la dolencia,
tal como se trata la diabetes proporcionando la insulina que el páncreas
no sintetiza; eso sí, en esta ocasión la sustancia en cuestión se
identifica partiendo del estudio genético de la enfermedad,
concretamente en mutaciones de los genes RPE65 y LRAT.
O sea que a pesar de que a menudo hablamos de terapias génicas,
células madre, fármacos con distintas finalidades, factores
neurotróficos, biónica, etc., seguimos teniendo esa otra opción de
suministrar al organismo, al órgano, o a las células correspondientes
aquella sustancia necesaria para no desarrollar la patología, y que en
nuestros días, con los avances en genética, supone "simplemente"
identificar las proteínas que debieran generar los genes causantes de la
enfermedad de no estar mutados.

La idea es contundente: si aportamos esas proteínas la
enfermedad no aparece, y este aporte sería de hecho el tratamiento y el
medicamento. Pero no es tan sencillo, la proteína debe llegar a su
destino con la suficiente precisión y en la adecuada cantidad. De aquí
que el tratamiento oral ensayado para la LCA me haya llamado la
atención.
Se nombra asimismo la existencia de una relación con la RP.

En el caso del Stargardt, las mutaciones en el gen ABCA4 (ADN)
codifican la porción de ARN que a su vez instruye la generación de una
proteína defectuosa en la membrana de una zona concreta de los
fotorreceptores, el disco de los segmentos externos. La misión de esta
proteína es transportar al exterior una sustancia llamada
N-retinilideno-PE, de manera que su malfuncionamiento provoca su
acumulación, que por fagocitación acabará en las células del Epitelio
pigmentario (EPR) donde se transformará en A2E (un fluoróforo de
lipofucsina), que resulta tóxica (vaya mala suerte, podía haber
provocado visión de rayos X por ejemplo) provocando su muerte, y en
consecuencia la del propio fotorreceptor soportado por el EPR.
O sea que aunque en la retinografía vemos únicamente la
consecuencia (la acumulación de lipofucsina), la causa es la proteína
defectuosa... pero en principio se antoja bien difícil hacer llegar esta
proteína a su concreta localización en los fotorreceptores simplemente
tomando una pastilla, que deberá sobrevivir a la digestión, la absorción
en el intestino, su viaje sanguíneo, etc., etc., para acabar quién sabe
dónde, en qué estado y con qué consecuencias. Pero claro, el caso de la
LCA es bien distinto, y no me extenderé para no aburrir, además de que
no tengo noticia de que haya ningún afectado de esta enfermedad en la
lista.

Un saludo a todos,

Jose.
Las Palmas

-------------------------
Esperanza para la Amaurosis
Mercedes Galán Noticias Investigación

Un estudio novedoso dirigido por el Dr. Robert Koenekoop en
el Hospital Infantil de Montreal del Centro de Salud de de la
McGill University se muestra prometedor para determinados
pacientes con amaurosis congénita de Leber (LCA), una
enfermedad heredodegenerativa de la retina que causa
una pérdida significativa de la visión desde el nacimiento.

El estudio, patrocinado por la empresa canadiense QLT Inc., está
diseñado
para tratar pacientes con LCA debida a mutaciones genéticas en la
proteína del epitelio pigmentario retiniano 65 (RPE65) o en
lecithina:retinol acyltransferasa (LRAT). Se trata del primer
medicamento
oral que se prueba para devolver la vista a un grupo genético específico
de
pacientes con LCA. Los niños y adultos implicados han sido genotipados
gracias a una técnica desarrollada con financiación de la Foundation
Fighting Blindness Canadá.

Los signos positivos se derivan de los primeros resultados en los
primeros
tres pacientes reclutados en un ensayo de Fase 1b, que comprueba
QLT091001, un compuesto retinoide sintético oral para tratar la LCA. El
compuesto es un sustituto de 11cisretinal, un componente bioquímico
clave de la función visual que falta en estos pacientes de LCA debido a
las
mutaciones.

"Estos resultados preliminares son muy excitantes, mejores de lo
esperado,
y hacen tener esperanza en que pueda desarrollarse un tratamiento para
esta devastadora enfermedad. Tenemos intención de continuar el ensayo y
llevar a cabo posteriores esfuerzos de investigación sobre la seguridad
y
eficiencia de este compuesto," declaró el Dr. Robert Koenekoop,
Investigador Principal y Director del Laboratorio de Genética Ocular
McGill
y Jefe de Oftalmología Pediátrica en el Hospital Infantil de Montreal,
quien compartió recientemente estos datos en la reunión anual de la
Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO).

El ensayo de Fase 1b es un estudio monocéntrico, a corto plazo, prueba
de
concepto y abierto para evaluar la seguridad y los efectos sobre la
función
retiniana en 8 pacientes (con edades a partir de los 5 años)
diagnosticados
de LCA debida a deficiencia hereditaria de RPE65 o LRAT. Los pacientes
recibieron dosis orales diarias de QLT091001 durante 7 días en el
Hospital
Infantil de Montreal en el Centro de Salud de la McGill University y
fueron
monitorizados para asegurar la seguridad general. La eficiencia quedó
garantizada mediante varios parámetros de la función visual, incluyendo
la
agudeza visual mejor corregida (o claridad de visión) y pruebas de campo
visual.

Resultados intermedios

Tres pacientes, de 10, 12 y 38 años de edad, todos ellos con exactamente
la misma mutación en LRAT, recibieron siete días de tratamiento con
QLT091001. Todos los pacientes experimentaron mejoría clínicamente
relevante en uno o más parámetros de la función visual, incluyendo la
agudeza visual mejor corregida, el campo visual de Goldmann y/o
sensibilidad retiniana. Los pacientes también informaron mejoría
significativa en su forma de ver con relación a tareas de la vida
diaria. El
inicio de los cambios visuales fue rápido y se verificó una mejoría
progresiva
después de los 7 días de tratamiento, persistiendo algunos de los
efectos
hasta 4 meses después de completar el tratamiento. Las mejorías más
significativas se dieron en el sujeto más joven, pero los cambios
clínicamente relevantes también se apreciaron en el adulto tratado hasta
ahora. El tratamiento en estudio ha sido bien tolerado, observándose
efectos adversos de leves a moderados, incluyendo dolor de cabeza
transitorio y fotofobia (sensibilidad a la luz), así como un aumento
transitorio de los niveles de triglicéridos. Los primeros dos efectos se
resolvieron en unos cuantos días de tratamiento y los triglicéridos
elevados
volvieron a los niveles previos al estudio al cabo de una semana tras
completar el tratamiento.

El estudio sigue en marcha y actualmente se están reclutando sujetos
adicionales, incluyendo aquéllos que tienen LCA debida a mutaciones en
RPE65. El estudio continuará para reunir datos de seguimiento a largo
plazo sobre estos pacientes. Se espera que el ensayo actual quede
completado a finales de año. Está planeado un segundo estudio para
evaluar las dosis y el seguimiento a largo plazo de los mismos
pacientes.

Aún queda por establecer la seguridad y eficacia aceptables de QLT091001
mediante más pruebas clínicas y no clínicas. QLT091001 no puede ponerse
a disposición de los pacientes con LCA fuera de los ensayos clínicos
regulados, como el estudio actual, mientras no sea aprobado por las
autoridades reguladoras como la FDA o Health Canada. Para más
información sobre el estudio, visite:
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01014052?term=qlt091001&rank=1.
El papel de la Foundation Fighting Blindness


"Los tres pacientes en este ensayo de tratamiento fueron descubiertos
por
nuestras nuevas técnicas genéticas, desarrolladas con la ayuda de FFBC
en el pasado reciente," declaró el Dr. Koenekoop. La FFBC
financió el trabajo permitiendo al Dr. Koenekoop y sus colaboradores los
Drs Allikmets,
den Hollander y Cremers desarrollar, testar y aplicar estas nuevas
técnicas,
por lo que el genotipado de pacientes ciegos se haga de forma rápida y
exacta. "Se comprueba que el descubrimiento de genes y mutaciones
mueve a los pacientes más rápidamente hacia su tratamiento. Ahora
algunos de dichos pacientes están recuperando vista debido a un
tratamiento génico específico," dijo el Dr. Koenekoop.

"Estamos excitados por los positivos resultados para estos pacientes y
estamos deseando seguir investigando para mejorar la visión," declaró
Sharon Colle, Presidente & CEO de la Foundation Fighting Blindness
Canadá
(FFB).

La Amaurosis Congénita de Leber (LCA)

La LCA es una enfermedad heredodegenerativa
de la retina caracterizada por anomalías como movimientos oculares y
sensibilidad a la luz, que se
manifiesta en una grave pérdida de visión desde el nacimiento. Los
exámenes oculares de los niños con LCA revelan retinas de apariencia
normal. Sin embargo, un bajo nivel de actividad retiniana, medida
mediante
electrorretinografía, indica una función visual muy pequeña.
Aproximadamente 1 niño de cada 81.000 hereda la enfermedad.

En la actualidad, se han identificado mutaciones en 15 genes que pueden
causar LCA. Sólo los pacientes con mutaciones en RPE65 y LRAT son
elegibles para este ensayo de fármaco. Los tratamientos para los demás
tipos genéticos están siendo testados en animales y puede que estén
disponibles en los próximos años. Las mutaciones en los genes para
RPE65 y LRAT dan como consecuencia una inadecuada producción de
11cisretinal
y ocurren en aproximadamente el 10% de los pacientes con LCA
y en una menor cantidad en retinosis pigmentaria ( RP), otra distrofia
heredodegenerativa de la retina.